降糖、减肥、减轻脂肪肝…… 聊聊这些代谢领域的“明星药”
04/10/2025 11:08:15
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司美格鲁肽、度拉糖肽等药物因其可靠的降糖/减重作用，使得GLP-1“爆火”。而根据礼来最新财报显示，GLP-1/GIP双重受体激动剂替尔泊肽一经上市便“迅速出圈”，降糖版和减重版均在Q1大卖。针对肠促胰素及相关激素的药物，为何备受追捧，未来有何方向？
一、肠促胰素的生理学效应
肠促胰素是一类在食物刺激下由肠道分泌的激素，可调节代谢、肠道蠕动、食欲和体重。肠促胰素及相关激素主要包括：
二、药物作用靶点
GLP-1RA类药物通过激活GLP-1R，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，发挥降糖作用，同时抑制食欲、延缓胃排空，帮助进一步控制血糖和降低体重。在GLP-1RA的基础上，部分药物着眼于肠促胰素系统的多个靶点，以寻求更佳效应，包括GLP-1 + GIP 双重受体激动剂 替尔泊肽、GLP-1 + GIP + 胰高血糖素三重受体激动剂 瑞他鲁肽等。此外，GLP-1RA口服制剂的开发降低了药物成本，为患者带来了更多选择。
1、度拉糖肽 - 初露锋芒
度拉糖肽属于第三代GLP-1RA，与内源性GLP-1的同源性为90%。经过结构改造，度拉糖肽生物利用度提高、肾脏清除减缓，可每周一次皮下给药。在AWARD系列3期研究中，当用于2型糖尿病患者时，度拉糖肽1.5mgQw在26周或104周时将糖化血红蛋白（HbA1c）降低了0.8-1.6%，非劣于利拉鲁肽每日一次给药（1.42% vs. 1.36%）。高剂量度拉糖肽4.5mg/w可将HbA1c降低1.7-1.8%。
在REWIND研究中（n=9901），约1/3的糖尿病患者具有心血管疾病（CVD），中位随访5.4年后，度拉糖肽1.5mgQw将非致死性卒中、主要不良心脏事件（MACE）、次要肾脏结局的风险分别相对降低14%、12%、15%。度拉糖肽未作为减重药进行开发，因此也无减重适应症。
2、司美格鲁肽 - 实现优效
同为第三代GLP-1RA，与内源性GLP-1的同源性为94%，结构改造后半衰期约为7天，可每周一次给药。在SUSTAIN系列3期研究中，在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽1.0mgQw在30周时较利拉鲁肽每日一次给药显著降低HbA1c（1.7% vs. 1.0%），在40周时也显著优于度拉糖肽（1.8% vs. 1.4%）。SUSTAINFORTE试验显示，在给药40周后，司美格鲁肽2.0mgQw剂量较1.0mgQw能更大幅度降低HbA1c（2.2% vs. 1.9%）。STEP系列3期研究显示，在肥胖成人和青少年受试者中，约1/2的人群应用司美格鲁肽2.4mgQw 68周后减重≥15%。而在糖尿病肥胖患者中观察到的体重下降幅度偏小（约1/4的患者减重≥15%），可能与糖尿病患者减重本身相对困难相关，原因包括并发症导致的相对静息生活方式、胰岛素抵抗、疾病压力、使用可能增加体重的药物（如胰岛素、磺酰脲类）、糖尿减少、因恐惧低血糖而过度进食、低血糖导致食欲增加等。
在纳入糖尿病患者的SUSTAIN 6研究中（n=3297），60%的患者具有CVD。在中位观察时间为2.1年时，司美格鲁肽1.0mgQw较安慰剂降低26%的MACE风险和34%的肾脏疾病新发或恶化的风险。在纳入肥胖、存在CVD、无糖尿病受试者的SELECT研究中，经过39.8个月平均随访时间，司美格鲁肽较安慰剂降低20%的MACE风险和22%的复合肾脏病终点风险。
3、替尔泊肽 - 强势来袭
替尔泊肽为同时具有GIPR、GLP-1R激动活性（比例为5:1）的单分子设计，半衰期约为5天，每周一次给药。在SURPASS研究中，通过5、10或15mgQw给药时，约4/5的糖尿病患者在给药40或52周后实现HbA1c ≤7.0%；通过15mgQw给药时，约1/2患者实现HbA1c ≤ 5.7%。给药40周后，替尔泊肽5、10、15mgQw HbA1c降幅与安慰剂的差异分别为1.91%、1.93%、2.11%。在SURPASS 2研究中，给药40周后替尔泊肽5、10、15mg均优于司美格鲁肽1.0mgQw（目前无头对头比较司美格鲁肽2.0mgQw的数据），SAE略高于司美格鲁肽（5-7% vs 3%），但优于研究在新冠流行期间展开，大部分SAE为新冠肺炎。SURMOUNT研究纳入不伴有糖尿病的肥胖人群，给药72周后，替尔泊肽组的体重降幅与安慰剂的差异在5、10、15mg组分别为15%、19.5%、20.9%，约1/2的受试者减重≥15%、1/3的10或15mg剂量组的受试者减重≥1/3，1名患者减重达到惊人的50%，基于以上数据，替尔泊肽减重适应症已被FDA批准。此外，身体成分数据显示，替尔泊肽更倾向于减去体脂，而非减去瘦体重。
替尔泊肽能否改善心血管结局，目前正处于研究中。
4、瑞他鲁肽 - 三管齐下，有望“最强”？瑞他鲁肽为“3G”激动剂，即针对GIPR、GLP-1R、GCGR的三重激动剂（比例5:1:1），半衰期约为6天，每周一次给药。在2期研究中，瑞他鲁肽1、4、8、12mgQw给药减去安慰剂数据后的46周体重降幅达8.7%、17.1%、22.8%、24.2%，3/4的8或12mgQw剂量组的患者实现减重≥15%。值得注意的是，子研究中纳入了98名代谢功能障碍相关的脂肪性肝病患者（MASLD），8或12mgQw组中90%的患者肝脏脂肪变性恢复正常。瑞他鲁肽对于糖尿病血糖控制同样有效，在2期研究中，4/8/12mg剂量在给药36周后降低HbAc达1.3-2.0%，度拉糖肽组为1.4%；32周时瑞他鲁肽组体重平均下降16.9%（减去安慰剂数据后为13.9%），而替尔泊肽15mg剂量在SURPASS2研究中给药40周后，糖尿病患者的减重数据为11.2%（非无糖尿病的肥胖人群数据）。
其他药物AMG133：为拮抗GIPR的单克隆抗体，每4周一次给药，1期研究中观察到减重效果，但由于其为“反常识”的拮抗机制，使得目前对GIP/GIPR作用的理解可能还不够全面。
Cotadutide：GLP-1R/GCGR双激动剂（5:1），每日一次给药，其2期研究显示出降糖和减重效果，同时改善了代谢功能障碍相关脂肪型肝炎相关生物标志物，目前已终止开发。
Survodutide：GLP-1R/GCGR双激动剂（5:1），每周一次给药，2期研究显示出减重效果，目前处于3期阶段。
卡格列肽（Cagrilintide）：为胰淀素/降钙素受体激动剂，每周一次给药，具有减重作用，与司美格鲁肽组合开发（CagriSema）。CagriSema组合包含卡格列肽2.4mg和司美格鲁肽2.4mg，每周一次给药，2期研究显示出具有潜力的降糖和减重效果，目前处于3期阶段。口服司美格鲁肽：目前唯一上市的口服GLP-1RA，和皮下注射不同，需每日口服一次。
口服Orforglipron：每日一次口服的GLP-1RA，处于开发中。
部分药物总结如下：
三、总结
GLP-1RA是已成熟的治疗2型糖尿病和肥胖的药物，同时在心血管和肾脏方面带来获益。”GLP-1 plus“通过同时激动GLP-1R和其他肠促胰素以期实现更好疗效，目前已逐渐进入临床实践，由于患者的异质性，GLP1 plus的不同组合有望带来差异化的优势。
